天津大学栗大超教授领导的“生物信息测量与生物制造”实验室研发了一种穿戴式柔性表皮电化学葡萄糖传感器贴片，在血糖动态、连续检测仪器的核心元器件研制方面取得了突破，该贴片能像创可贴一样直接贴于人体皮肤表面，实现无创血糖连续监测，助力糖尿病的诊疗。

穿戴式柔性表皮电化学葡萄糖传感器贴片

糖尿病是一种威胁人类健康和生命的世界性慢性病，是“中央关心、社会关注、人民关切”的热点难点问题。据世界糖尿病联盟统计，截至2019年，全球至少有4.63亿20-79岁成年人患有糖尿病，其中每年约有420万死于糖尿病及其并发症，即约每8秒就有1人因糖尿病死亡，因此，糖尿病的防治刻不容缓。然而，临床上还没有彻底根治糖尿病的医学手段，仅能通过调节血糖浓度控制糖尿病的病情发展，因此，血糖监测是糖尿病诊疗的前提和基础。

目前广泛采用的临床用血糖生化分析仪及家用指尖血糖仪均是有创血糖测量方法，刺痛感明显，患者依从性差，而且仅能进行有限次测量，不能获得连续的血糖浓度变化曲线，容易遗漏重要的血糖浓度变化信息。因此，动态、连续的血糖监测意义重大。当前市场上主流的连续血糖监测仪（美国Abbott、MiniMed、Dexcom、Senseonics等）多是将微传感器植入皮下，通过监测细胞间液中的葡萄糖浓度获得血糖浓度，该方法能够实现血糖的连续监测，但都是有创/微创方式，有些传感器还需要手术植入，不便于更换；更重要的是，植入式传感器易受体内复杂环境影响（生物电、生物分子裹附等），测量结果不准确，低血糖状态的准确捕获仍是难题。

将细胞间液透皮抽取出体外进行测量的动态、连续血糖监测方法可能是一种更好的思路，该方法能够避免体内复杂环境对测量结果的影响而且带来的创伤更小。目前细胞间液的透皮抽取方式包括利用超声及热消融预处理皮肤后以负压抽取、中空微针刺入皮肤以毛细力抽取和反离子电渗抽取等，对皮肤进行物理预处理后再抽取方式存在个体差异性大、抽取量波动大以及需外接专业设备等缺点，微针方式存在易损坏、加工相对困难且成本较高等问题，电渗法存在长时间电刺激易引起皮肤过敏、抽取量少和受汗液影响大等问题。近年来柔性表皮电子技术的快速发展使得穿戴式血糖监测成为了研究热点，反离子电渗法由于创伤相对更小且器件易于小型化，更有利于实现穿戴式仪器集成开发。但高电流密度下的细胞间液抽取容易刺激皮肤；获取的细胞间液中的葡萄糖量少，使得高分辨率检测成为了难题；同时还受自然流汗和蒸发等的影响，测量准确度低；这使得当前穿戴式葡萄糖传感往往仅能提供辅助性测量，很难应用于临床。

栗大超教授团队基于多年的血糖监测研究基础，提出了一种基于柔性表皮生物微流体的连续血糖检测技术，研制了一种具有自校准功能的穿戴式柔性电化学葡萄糖传感器贴片，开发了加工该传感器的全套喷墨打印微制造工艺，实现了高精度的动态、连续血糖监测。该研究的创新成果主要包括：1）提出了一种基于热激发提升细胞间质液抽取效率的方法，通过局部加热提升皮肤的通透性，促进细胞间质液的透皮抽取效率，实现了低电流密度下的细胞间质液抽取。设计并加工了基于阿基米德螺旋线结构的柔性温控模块，通过柔性微型PID控制电路实现了热激发，缩短了单次测量时间，更加有利于连续监测，同时实现了低电流密度下的细胞间质液抽取，降低了抽取过程对皮肤的过敏性刺激；另一方面，该模块可将检测器件的温度保持在37℃，使得葡萄糖氧化酶具有更好的活性，避免了电化学检测中的温度补偿。2）提出了一种与抽取电极对集成的柔性电化学葡萄糖传感器结构，在简化整个核心器件结构的同时，通过原位测量避免了由于液体输运和残留导致的测量不准确问题，使得测量结果更为可靠，柔性结构也使得微传感器能与皮肤紧密贴合，避免了由于传感器/皮肤相对位移带来的测量误差问题；同时在传感器工作电极表面定点、可控地修饰了石墨烯/铂纳米颗粒/普鲁士蓝三维纳米复合结构，将传感器的灵敏度提升了将近11倍，在0-400mg/dL范围内测量分辨率达到0.52mg/dL，实现了对低浓度葡萄糖的高精度检测。3）提出了一种通过柔性表皮差分钠离子传感器校正血糖测量结果的方法，设计并制造了柔性差分钠离子传感器，将其与细胞间质液抽取电极对、电化学葡萄糖传感器集成于一体，推导构建了血糖预测校正模型，通过钠离子测量补偿了细胞间质液抽取量波动对测量结果的影响，通过差分测量补偿了自然流汗等环境因素对测量结果的影响，解决了血糖动态、连续监测的个体差异问题，提升了血糖预测准确度。

基于研制贴片的在体实验测试结果

该研究成果于2021年1月以A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring为题在线发表于Science子刊Science Advances [7, eabd0199, 2021]，论文第一作者为精仪学院蒲治华副研究员，通讯作者为栗大超教授。

论文链接：

Z. Pu, X. Zhang, H. Yu, J. Tu, H. Chen, Y. Liu, X. Su, R. Wang, L. Zhang, D. Li, A thermal activated and differential self-calibrated flexible epidermal biomicrofluidic device for wearable accurate blood glucose monitoring. Sci. Adv. 7, eabd0199 (2021).

https://advances.sciencemag.org/content/7/5/eabd0199